Fünf Jahre sind vergangen, seit der Wissenschaftler Dr. Bruce Banner (Edward Norton) bei einem Experiment des skrupellosen Generals Thaddeus "Thunderbolt" Ross (William Hurt) verstrahlt wurde. Jetzt führt Banner ein Leben als Ausgestoßener, denn die Strahlung hat eine schreckliche Veränderung bei ihm bewirkt: Jedes Mal, wenn er in Wut gerät, mutiert er zum Hulk, einem riesigen grünen Monster mit unbändiger Kraft. Banners Suche nach einem Gegenmittel, die er im selbst gewählten Exil in Brasilien betreibt, verlief bislang erfolglos - und dem Forscher läuft die Zeit davon: Denn General Ross hat seinen gesamten Militärapparat in Bewegung gesetzt, um den Hulk aufzuspüren und dessen Kräfte für seine eigenen Zwecke auszunutzen.
Als die Heilung für Banner endlich zum Greifen nah scheint, tritt ein neuer Gegenspieler auf den Plan: In Absprache mit General Ross hat sich der Elitesoldat Emil Blonsky (Tim Roth) einem ähnlichen Experiment unterworfen wie Banner - doch Blonskys ungezügelte Machtgier verleitet ihn, sich einer höheren Strahlendosis auszusetzen als vorgesehen. Der Soldat mutiert daraufhin zu der unkontrollierbaren Bestie Abomination, deren Kraft die des Hulk bei weitem übertrifft. Um Abomination bezwingen zu können, muss Bruce Banner eine ebenso quälende wie endgültige Entscheidung treffen: Entweder wählt er das friedliche Leben als Mensch und lässt zu, dass Leute wie General Ross und Emil Blonsky die Macht der Wissenschaft missbrauchen. Oder er lernt, sein inneres Monster zu zähmen und als DER UNGLAUBLICHE HULK zum Helden zu werden...